关于《子宫内膜癌腹主动脉旁淋巴结切除的 相关问题》和《I期低危型子宫内膜癌 是否需要切除淋巴结?》的专家点评
2015 年 6 月,沈杨等作者撰写了关于“子宫内 膜癌腹主动脉旁淋巴结切除的相关问题”一文投至本刊,该 文通过全面分析子宫内膜癌的危险因素及淋巴结转移状 态,推荐早期子宫内膜癌关于腹主动脉旁淋巴结切除(lymph node dissection,LND)的合理手术方式应为:对于淋 巴结转移(lymph node metastasis,LNM)低危患者,无需施行 腹主动脉旁 LND;而对于 LNM 高危患者,应行腹主动脉旁LND,其目的在于全面分期并指导术后辅助治疗,改善患者 预后。反映了目前国内、外对于此问题的基本观点,但也有 专家提出了不同意见,为此本刊邀请了温宏武教授就“I期 低危型子宫内膜癌是否需要切除淋巴结?”展开讨论,通过 综述文献并加以分析,提出I期低危型子宫内膜癌因 LNM率低、切除淋巴结后对患者预后改善不明显,因而可以不切 除淋巴结。针对上述两种观点,本刊邀请了国内著名教授 进行点评。魏丽惠教授:权衡利弊,量力而行
在有关子宫内膜癌是否需要常规行 LND,一直存在两 方面的争议。一方面是低危型子宫内膜癌(Ia 期)患者是 否需要常规切除盆腔淋巴结,另一方面是切除腹主动脉旁 淋巴结需要达到肠系膜下动脉水平,还是肾动脉水平。为 此本期特别刊登了两篇文章。就上述问题分别进行了文献 复习和讨论。笔者认为有以下几点需要强调。
1. 在正确分期和评估高危因素的基础上决定是否进行LND。
多数文献提出,对于I期低危型子宫内膜癌患者,由 于 LNM 率低,LND 并未使患者的生存获益,因而可以不用 常规行 LND。尽管如此,由于不同地区和医院之间的诊断 水平的差别,术前获取的活检病理检查结果与术后病理检 查结果存在不一致,术中快速冰冻切片(frozen section,FS) 结果与术后病理检查结果也存在不一致,可能导致诊断不足。 因此,建议对有充分临床证据的低危型子宫内膜癌(Ia 期) 患者可以不行 LND;另外,对于一些特殊患者,如超胖或伴有内科合并症的患者,也不要勉强进行 LND。如何做到有 充分临床证据,在沈杨一文中作了较全面阐述,值得细读。
2. 切除腹主动脉旁淋巴结一定要到达肾动脉水平吗? 这点在临床上争议很大。
资料显示,对于高危型子宫内膜 癌或II型子宫内膜癌,有 1~3的孤立性腹主动脉旁 LNM, 而且当肠系膜下动脉水平的腹主动脉旁淋巴结阴性时,约16的患者其上方可有LNM。故美国国立综合癌症网络(NCCN)2014 年的指南提出,切除腹主动脉旁淋巴结应达到肾动脉 水平。目前,国内已有不少医院对子宫内膜癌患者常规行 腹主动脉旁 LND。由于该项技术存在重大风险,发生的严 重并发症比比皆是,如出现大血管和神经损伤、输尿管和肠 管损伤以及最常见的淋巴囊肿,并可由此导致肠梗阻、下肢 淋巴水肿。这些并发症严重影响了患者的生命质量,也影 响了术后的辅助治疗。因此,两篇文章作者均强调在切除 腹主动脉旁淋巴结时一定要权衡利弊、量力而行,值得我国 临床医师参考,慎重考虑。
吴小华教授:子宫内膜癌淋巴结切除术:量力而行,方可至善
“子宫内膜癌腹主动脉旁淋巴结切除的相关问题”一文 对于子宫内膜癌中的腹主动脉旁 LND 的问题进行了系统的 回顾和总结,集妇产科医师和病理科医师的意见于一体,是 国内不可多见的好的综述。作者认为,LNM 低危[子宫内膜 样腺癌、病理分级为 G1 和 G2、肌层浸润深度<1/2、淋巴脉管 间隙浸润(LVSI)阴性、原发肿瘤直径<2 cm]患者,无需施行 腹主动脉旁 LND,基本反映了目前国内外对于此问题的主 流观点。文中强调了术中 FS 再次评估危险因素的重要性, 值得注意的是,FS 对于病理科医师取材以及读片的要求很 高,尤其是 FS 判断 LVSI,国内很多医院的病理科无法达到 此要求。“即使在美国大多数病理科医师在 FS 诊断中不作 有无 LVSI 的报告”。因此,在国内有专业妇科病理医师的 三级医院,术中 FS 可以作为评估危险因素的有效有段,但 在其他级别的医院,其作用需谨慎评价,以免造成漏诊和 误诊。
在这种情况下,是否可以考虑采用前哨淋巴结 (sentinel lymph node,SLN)活检来代替系统的盆腔 LND 和 腹主动脉旁 LND 呢?对于 SLN 活检在早期子宫内膜癌中的意义,复旦大学附属肿瘤医院也进行了一系列的研究。目 前,正在进行 1 项关于“早期子宫内膜癌前哨淋巴结的识别 和微转移的临床研究”,已纳入 210 例患者,初步研究发现, 子宫颈注射组的 SLN 检出率为 91.2,浆膜下肌层+子宫颈 联合注射组的 SLN 检出率为 96.2。因此,在I期低危型子 宫内膜癌患者中,可考虑采用 SLN 检测来代替系统的腹膜 后 LND,但其安全性尚待进一步研究。多数资料仅来源于 单中心研究,为III类证据,但其对于存在危险因素需进一步 辅助治疗的患者有潜在的分流作用。
目前,国内绝大多数医院不能用术中 FS 明确 LVSI,也 不能开展 SLN,更不可能让所有患者到有专科的妇科肿瘤医师和病理科医师的****医院诊治,难以达到沈杨一文提 出的理想的“子宫内膜癌手术管理建议”。
鉴于此,笔者认 为,系统的腹膜后LND(包括盆腔LND+腹主动脉旁LND) 仍是子宫内膜癌分期手术的主要内容。具体而言,术前判 断是I期低危型子宫内膜癌患者,如病理科会诊为子宫内 膜癌、G1,MRI 检查为浅肌层侵犯,可先切除子宫和盆腔淋 巴结,手术台上立即剖视子宫,确为病灶直径<2 cm、肌 层 浸 润 深 度 <1/2,必要时行术中 FS,方可考虑是否行腹主 动脉旁 LND。沈杨等作者提供了很好的判断肿瘤大小的经 验,值得借鉴。术中确定病灶在子宫内的位置可帮助确定 腹主动脉旁 LND 的手术范围或水平,当病灶累及子宫下段 时,淋巴结转移途径类似子宫颈癌,切除水平可位于肠系膜 下动脉;当病灶位于子宫底和子宫角时,转移途径类似卵巢 上皮性癌,应切除左肾静脉水平腹主动脉旁淋巴结。
子宫内膜癌 LND 争论的另一个焦点是腹主动脉旁 LND带来的手术并发症,“行腹主动脉旁 LND 尽管没有增加下肢 淋巴水肿的发生率,但有报道 13可能发生肠梗阻”,反对 行腹主动脉旁 LND 的学者往往夸大其词,有些并发症可以 通过手术技巧预防。笔者认为,对于国人的体型条件并采 取恰当的措施,并发症可以预防,如保留旋髂外淋巴结可以 避免下肢淋巴水肿,此淋巴结位于旋髂深静脉外侧,曾经被 教科书误认为“腹股沟深淋巴结”多年;对术中确定为转移 淋巴结,仅切除肿大淋巴结即可,因为这些患者均需要行术 后辅助放疗或化疗,不必追求数量。从患者最大化受益角 度出发,根据国际诊疗规范,结合术者条件,子宫内膜癌系 统性 LND 应“量力而行,方可至善”。
如何培养能熟练掌握腹主动脉旁 LND 技巧的妇科肿瘤 医师和以术中 FS 作出 LVSI 诊断的病理科医师?是子宫内 膜癌 LND 讨论引出的新的问题,这也已成为我国医师和卫 生行政部门面临的严峻而又迫切的挑战。
刘继红教授:重视评估,辨明利弊
对不同的妇科恶性肿瘤而言,LNM 的途径和切除的意 义大相径庭。对于临床早期子宫内膜癌,腹膜后(包括盆腔 和腹主动脉旁)LNM 率很低,低危患者尤其如此。本人十分 赞同不能为了所谓的“准确”分期,而盲目施行系统性 LND的观点。
1.首先,正如两篇文章中所列举的文献证据,绝大多数的 研究(包括前瞻性研究)结果表明,对低危的子宫内膜癌患者行腹膜后 LND 并未给患者带来生存获益。因此,如果不 加选择地对所有子宫内膜癌患者施行 LND,显然是不合理 的。本人甚至认为,I型子宫内膜癌即使在治疗后的随访 过程中出现了单纯 LNM 复发,此时再进行处理,患者的预 后依然是乐观的。
2.第二,腹膜后 LND 存在着显而易见的风险和并发症。 为了降低风险,如沈杨文中所指出的国内普遍存在的问题 是,不少妇科医师只行盆腔 LND,而做不到腹主动脉旁LND,或仅行淋巴结活检。然而,子宫内膜癌向盆腔和腹主 动脉旁 LNM 的概率几乎是相同的,甚至常有盆腔淋巴结阴 性而腹主动脉旁淋巴结阳性的情况;并且,低位(肠系膜下 动脉以下水平)腹主动脉旁淋巴结阴性而高位淋巴结阳性 的情况也时常可见。因此,对完全(包含高位)的腹主动脉 旁 LND,技术难度和风险更高,而 LND 手术给患者带来的获 益又很有限,更何况切除了正常的淋巴结还可能削弱了机 体对肿瘤转移的防御作用。
3.第三,应该区分高、低危型患者,仅对高危型患者进行LND。本期两篇文章对这一问题的观点是一致的,并且也 给出了基本相同的临床早期高危型子宫内膜癌的定义(如 术前诊刮组织病理检查显示肿瘤为低分化,或病理类型为 非子宫内膜样腺癌,或肿瘤侵犯子宫肌层深度>1/2,或子宫 腔内肿瘤弥漫等)。然而,本人不同意沈杨文中“肿瘤只有 侵及淋巴脉管间隙才可能发生 LNM,故而 LVSI 是所有高危 因素中与 LNM 最为密切的”观点,这需要更多、更好的证 据。临床上很多有 LNM 的患者,在组织病理检查时并不能 找到 LVSI 的表现。
4.第四,如何准确鉴定出高危因素是问题的关键。除了 术前诊刮组织病理检查和影像学检查,以及术中剖视子宫 标本进行评估,沈杨的文章中还强调了术中 FS 病理检查的 重要性,认为术前评估结合术中 FS 病理诊断“可精确评估LNM 的相关危险因素,有效指导临床术中决策”。然而,快 速 FS 病理检查是有局限性的,不能多层次切片取材,不能 特殊染色,这必然影响其诊断的准确性。因此,也不可过度 依赖术中 FS,而应该尽量在术前明确病理的高危因素。
自 2007 年以来,中山大学肿瘤防治中心的《妇科恶性 肿瘤诊疗指南》中对子宫内膜癌 LND 的具体指征一直有着 明确规定,在这里附上供读者参考。
符合以下情况之一者, 应行包括盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结的切除取样:
(1) 病理分级为 G3;
(2)特殊病理类型:如子宫内膜浆液性腺癌、 透明细胞腺癌、癌肉瘤(包括恶性中胚叶混合瘤、恶性苗勒 管混合瘤等);
(3)术前影像学检查或术中探查发现腹膜后 淋巴结可疑转移;
(4)术中剖视子宫标本见肿瘤浸润子宫深 肌层;
(5)术中剖视子宫标本见子宫腔内病灶弥漫;
(6)术中 见附件有明显的大块病灶。其中,应特别重视术中探查腹 膜后情况和对切除的子宫和附件标本进行仔细的检查,尤 其是在经腹腔镜手术时。
举例说明,1 例临床早期的子宫内膜癌患者,术前 MRI 检查子宫腔内几乎看不到病灶,腹膜后 无肿大淋巴结,术中切下子宫和附件后见子宫内膜病灶很 小,但仔细检查标本时发现左侧输卵管内有一小结节约0.5 cm,送快速冰冻病理检查提示为腺癌,遂决定立刻转开 腹手术,结果在腹主动脉左侧的肾血管水平触及 2 个没有 明显增大的质硬淋巴结,遂行腹膜后淋巴清扫术,术后病理 检查提示此两枚质硬淋巴结有转移,而其下方的其他淋巴 结均为阴性。这个实例说明了认真检查标本的重要性、腹 腔镜探查的局限性(没有触觉)以及子宫内膜癌 LNM 的“跳 跃式”和不规律性。目前,本院正在对指南实施 10 年来的全 部子宫内膜癌患者进行总结分析,以验证上述 LND 指征的 可靠性。
最后,本人对子宫内膜癌进行 SLN 探查以取代系统LND 持审慎的保留态度。因为子宫内膜癌的淋巴结引流有 多条途径,病灶的大小以及其位于子宫腔内的不同位置都 可能影响其转移途径,LNM 缺乏规律,容易出现“跳跃性转 移”,这使得 SLN 探查的准确性和价值受到影响,但值得探讨。
沈丹华教授:重视病理诊断对于子宫内膜癌分期的影响
目前,临床上对于子宫内膜癌是否需要全面的分期手 术尚存在争议,本刊发表的两篇文章从各自的角度诠释了 不同的观点,但是两篇文章都提到术前活检组织病理诊断 以及术中 FS 病理诊断对于确定子宫内膜癌的危险性至关 重要。其中涉及的病理内容主要是子宫内膜癌的病理类 型、病理分级、肿瘤的大小、累及的范围、肌层浸润的深度、 是否有 LVSI 以及 LNM 等。
术前子宫内膜活检组织病理检查可以更为准确地提供 子宫内膜癌的病理类型以及病理分级情况,对于II型子宫 内膜癌,如浆液性癌的诊断,需结合免疫组化染色确定。
此外,一些子宫内膜癌可以是I型子宫内膜癌与II型子宫内膜癌的混合性癌,对此第 4 版 WHO 分类中提出,即使II型 子宫内膜癌的成分仅占 5也会影响患者的预后。因此,在术前活检组织中应关注细胞的结构与异型程度,特别是对于绝经后的子宫内膜癌患者,可疑的患者需加行免疫组化法检测 p53、ER、PR 的表达以辅助诊断,如术前活检能明确 诊断为II型子宫内膜癌或高病理分级(G3)者,临床上即可 行全面分期手术。当然,沈杨的文章中也提到:对于子宫内 膜癌的病理类型和病理分级的准确性,与术前取材的操作 经验及其病理学诊断质量密切相关,一些病例会出现术后 病理类型变更或病理分级升高现象,临床医师对此应该理 解,病理科医师也应尽可能提高诊断的准确性。
对于术中 FS 病理诊断在评估子宫内膜癌风险性中的价值,大部分文献报道认为是有价值的,可以用于指导临床下一步的手术治疗方案。目前,术中 FS 病理诊断主要能够提供的病理诊断指标包括:肿瘤的病理分级、肿瘤大小以及 肌层浸润的深度。沈杨的文章中提出了一些提高术中 FS病理诊断准确率的方法,值得学习和探讨,然而文中提到的 通过 FS 判断是否有 LVSI,值得商榷。由于制片等原因,LVSI 有时在石蜡切片上判断都很困难,甚至需要应用免疫 组化染色技术方能确定,因此。就个人的经验通过 FS 判断 有无 LVSI 几乎不可能,故不建议将术中 FS 诊断作为风险评 估的指标之一。
国外文献报道,子宫内膜癌的术中 FS 诊断与最终石蜡 切片诊断的符合率较高,多数超过 90,例如:美国梅奥诊 所的术中 FS 诊断与术后石蜡切片诊断结果的不一致率仅 为 1.3;而国内文献报道的符合率明显低于国际报道的数 据,一般为 70~80,差距还是很明显的,并且从国内文 献报道显示,越是分化好的 G1 子宫内膜癌其冰冻、石蜡切片 的符合率越低,G1 与 G3 子宫内膜癌的冰冻与石蜡切片的诊 断符合率分别为 57.1和 86.7,有明显的差异,而且其中不符合病例的肿瘤级别在石蜡切片的诊断中多数是上升的。而上述国内文献报道的结果还是来自国内条件较好的 医院,可见国内术中 FS 病理诊断的水平并不能满足临床在 手术中准确分期的需要。
造成如此差异的原因很多,其中最为重要的是病理科 医师的诊断水平,在国外病理科医师通过住院医师培训考 核后,需要确定专业并进一步行专业化培训,例如从事妇产 科病理诊断的医师都要再经过妇产科病理的专业培训,随 后的工作就集中在该领域范围内,因此,其对于妇产科疾病 的诊断具有丰富的经验。
而中国病理科医师总体缺乏,绝 大多数医院的病理科医师是全科病理医师,缺乏专业化的 培训与训练,对疾病诊断水平有限,很多医院的石蜡切片诊 断都存在问题,再加上冰冻诊断时间短、取材有限、切片的 清晰度不如石蜡切片,因而术中 FS 诊断的准确率就可想而 知了。沈杨在文中也提到了,即使在美国术中 FS 诊断的精 准使用也仅局限于具有妇科病理专科的教学医院。因此, 就目前中国的状况,除了有条件且妇产科病理专业程度高 的****医院可以开展术中 FS 病理检查来协助评估子 宫内膜癌的恶性程度,在其他尚不具备条件的医院,临床医 师不应该强行推广术中 FS 病理检查来帮助确定手术治疗 方案,否者,错误的术中 FS 诊断信息,反而会导致部分患者 过度治疗或治疗不足,增加患者术后并发症的发生并影响 其远期生存,并不能真正给患者带来益处。